Αρχαίοι ιοί στο DNA μας: το κρυφό μυστικό πίσω από Αλτσχάιμερ και ALS

Το ανθρώπινο DNA κρύβει μέσα του πολλά παράξενα. Σχεδόν το 40% του συνόλου των γονιδίων αποτελείται από απομεινάρια αρχαίων ιών που «διείσδυσαν» στα κύτταρα των προγόνων μας πριν από εκατομμύρια χρόνια. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ιούς παραμένουν αδρανείς, όμως ορισμένοι μπορούν να «ξυπνήσουν» και να αρχίσουν να παράγουν πρωτεΐνες που μοιάζουν με ιικές, προκαλώντας φλεγμονές και καταστροφή νευρικών κυττάρων. Αυτό το φαινόμενο έχει στρέψει την προσοχή των επιστημόνων στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Τα γονίδια που ξυπνούν από το παρελθόν

Η ιδέα ότι τα υπολείμματα αυτών των αρχαίων ιών παίζουν ρόλο σε σοβαρές παθήσεις δεν ήταν πάντα αποδεκτή. Όπως γράφεται στο Live Science, για πολλά χρόνια θεωρούνταν τα ιικά γονίδια θεωρούνταν απλά «γενετικά σκουπίδια». Σήμερα, όμως, όλο και περισσότερα δεδομένα δείχνουν ότι η ενεργοποίησή τους μπορεί να συμβάλλει στην εκφύλιση των νευρικών κυττάρων. Οι ερευνητές μιλούν για μια «καταιγίδα», κατά την οποία τα κομμάτια αυτά του DNA αρχίζουν να παράγουν RNA και πρωτεΐνες που αποδιοργανώνουν τις φυσιολογικές λειτουργίες του εγκεφάλου.

Τα εν λόγω τμήματα DNA που λέγονται ρετροτρανσποζόνια η «γονίδια που μεταπηδούν», έχουν την ικανότητα να αντιγράφονται και να ενσωματώνονται σε διαφορετικά σημεία του γονιδιώματος. Στους περισσότερους ανθρώπους παραμένουν σιωπηλά, παγιδευμένα σε περιοχές του DNA που είναι σφιχτά «κλειδωμένες». Με την πάροδο της ηλικίας, όμως, αυτός ο μηχανισμός φαίνεται να αποδυναμώνεται και τα ρετροτρανσποζόνια ξυπνούν. Το αποτέλεσμα είναι να μιμούνται την παρουσία ενός ιού, πυροδοτώντας αντιδράσεις φλεγμονής που συχνά συνδέονται με νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

Η σχέση τους με την ALS άρχισε να ξεκαθαρίζει όταν βρέθηκαν ίχνη ενός συγκεκριμένου ρετροτρανσποζονίου, γνωστού ως HERV-K, στους εγκεφάλους ασθενών που είχαν πεθάνει από τη νόσο. Όταν οι ερευνητές εισήγαγαν αυτό το γονίδιο σε ποντίκια, τα ζώα παρουσίασαν συμπτώματα που θύμιζαν ALS, με καταστροφή νευρικών απολήξεων. Το εύρημα ενίσχυσε την ιδέα ότι τα «ξεχασμένα» γονίδια μπορεί να κρύβονται πίσω από την καταστροφή των κινητικών νευρικών κυττάρων.

Ο ρόλος των πρωτεϊνών TDP-43 και tau

Στο επίκεντρο της έρευνας βρίσκεται και μια πρωτεΐνη, η TDP-43, η οποία φυσιολογικά καταστέλλει την ενεργοποίηση αυτών των γονιδίων. Στους ασθενείς με ALS ή μετωποκροταφική άνοια, η πρωτεΐνη αυτή εγκαταλείπει τον πυρήνα των κυττάρων και σχηματίζει ανώμαλα συσσωματώματα στο κυτταρόπλασμα. Όταν συμβαίνει αυτό, τα ρετροτρανσποζόνια απελευθερώνονται από τον γενετικό τους «θάλαμο», εντείνοντας τη βλάβη. Έτσι δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος όπου η TDP-43 και τα «κακόβουλα» γονίδια αλληλοενισχύονται, επιταχύνοντας την εκφύλιση.

Παρόμοιες ενδείξεις υπάρχουν και για το Αλτσχάιμερ, όπου καθοριστικό ρόλο παίζει η τοξική πρωτεΐνη tau. Όταν η tau χάνει την κανονική της λειτουργία, επηρεάζει τη δομή του κυττάρου και τελικά απελευθερώνει τα «κλειδωμένα» τμήματα DNA. Σε πειράματα με μύγες και ποντίκια, η δυσλειτουργία της tau συνοδεύτηκε από ενεργοποίηση ρετροτρανσποζονίων και θάνατο των κυττάρων του νευρικού συστήματος. Ακόμη και σε δείγματα από ανθρώπινους εγκεφάλους που είχαν εμφανίσει συμπτώματα Αλτσχάιμερ, βρέθηκε αντίστοιχη κινητοποίηση των γονιδίων αυτών.

Η εικόνα που σχηματίζεται δείχνει ότι οι πρωτεΐνες-«κλειδιά» TDP-43 και tau, όταν εκτροχιάζονται, ανοίγουν τον δρόμο για την «έξοδο» των αρχαίων ιών από τη γενετική τους αποθήκη. Το αποτέλεσμα είναι ένα τοξικό μείγμα πρωτεϊνών και RNA που πυροδοτεί φλεγμονές και αποδυναμώνει τη λειτουργία των νευρώνων. Αν και δεν εξηγεί όλες τις περιπτώσεις Αλτσχάιμερ ή ALS, οι επιστήμονες εκτιμούν ότι μπορεί να αφορά σημαντικό ποσοστό ασθενών.

Αντιρετροϊκά φάρμακα στη μάχη με τη νευροεκφύλιση

Η γνώση αυτή έχει οδηγήσει σε ένα απρόσμενο θεραπευτικό μονοπάτι: τα αντιρετροϊκά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του HIV. Οι ουσίες αυτές μπλοκάρουν την αντίστροφη μεταγραφάση, ένα ένζυμο που χρησιμοποιούν τόσο οι ρετροϊοί όσο και τα ρετροτρανσποζόνια. Σε πειράματα με ζώα και κυτταρικές καλλιέργειες, τα φάρμακα περιόρισαν την ενεργοποίηση των γονιδίων και μείωσαν την εκφύλιση.

Τα πρώτα κλινικά δεδομένα είναι ενθαρρυντικά. Δοκιμές σε ασθενείς με ALS έδειξαν ότι η θεραπεία ήταν ασφαλής, με μείωση των ιχνών HERV-K στο αίμα και επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου. Αντίστοιχες μικρές μελέτες σε ασθενείς με πρώιμο Αλτσχάιμερ έδειξαν μείωση δεικτών φλεγμονής στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Αν και πρόκειται για προκαταρκτικά στοιχεία, ανοίγουν την προοπτική μιας νέας κατηγορίας θεραπειών.

Παρά την αισιοδοξία, οι επιστήμονες παραμένουν προσεκτικοί. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα στοχεύουν μόνο συγκεκριμένα ένζυμα και δεν μπορούν να εξουδετερώσουν όλα τα προϊόντα των ρετροτρανσποζονίων. Επιπλέον, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι πολύπλοκες και σίγουρα εμπλέκουν πολλούς μηχανισμούς πέρα από τα αρχαία γονίδια. Ωστόσο, η έρευνα κερδίζει έδαφος και ανοίγει δρόμο για νέες στρατηγικές που ίσως στο μέλλον να περιορίσουν την εξέλιξη νοσημάτων όπως του Αλτσχάιμερ, της ALS, ακόμη και της νόσου του Πάρκινσον.